El regionalismo murciano vuelve a florecer con el advenimiento de la Segunda República, en 1931. El nuevo sistema político vino acompañado de una proliferación de clamores regionalistas a lo largo y ancho de la geografía peninsular. Acorde con ello, el artículo 1º de la Constitución definía la República como un «Estado Integral compatible con la autonomía de los municipios y las regiones». Las palabras clave de este artículo, Estado integral, fórmula de compromiso y motivo de enconadas discusiones, se debieron a un murciano, Mariano Ruiz Funes, como forma algo híbrida, de evadir la definición del Estado como unitario o federal.

Murcia pronto intentó equipararse a las regiones punteras en esta nueva estructuración. En julio de 1931, el alcalde de Murcia, el radical-socialista Luis López Ambit, recogiendo las viejas tradiciones históricas y las aspiraciones de Ibáñez Martín, lanzaba un manifiesto difundido ampliamente por todo el Sureste, en el que se afirmaba que «nuestra Región natural es la cuenca del Segura y los ríos que unen la montaña con el litoral. Albacete y Murcia, gran parte de Alicante (cuanto es dependiente del Segura) y bastantes pueblos de las actuales provincias de Almería, Jaén y Granada, constituyen nuestra Región».

Pero López Ambit no se limitó a esta declaración de intenciones, sino que planteó también la cuestión a los Ayuntamientos democráticos recién elegidos en las demás provincias y obtuvo positivas adhesiones. Concretamente, a raíz de una asamblea al efecto celebrada en Alicante, los pueblos de habla castellana de esa provincia se mostraron partidarios de la integración en la Región Murciana en vez de la Valenciana. Los municipios de Albacete acordaron esperar a dar su contestación a que las Cortes definieran el marco constitucional.

Sin embargo, pasados los primeros momentos de euforia autonomista, la República se siguió una táctica dilatoria, encabezada a la vez tanto por los socialistas como por la CEDA, los dos grandes partidos de masas. La razón, según Santiago Varela, estribó en la desconfianza de los partidos con vocación nacional hacia los regionalistas. El problema regional no fue, pues, afrontado en su integridad por la República, sino manipulado y desvirtuado. Tampoco fue posible entonces llevar a cabo la definición geográfica que cabía esperar, ni siquiera iniciar el proceso de regionalismo murciano.